Блог

Jul 18, 2023

Остаток

Научные отчеты, том 13,

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 3341 (2023) Цитировать эту статью

974 Доступа

7 Альтметрика

Подробности о метриках

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной причиной деменции во всем мире. В мозге при AD наблюдаются отложения нерастворимых амилоидных бляшек, состоящих в основном из агрегированных пептидов амилоида-β (Aβ), а олигомеры Aβ, вероятно, являются токсичными видами при патологии AD. У пациентов с AD наблюдается измененный гомеостаз металлов, а в бляшках AD наблюдаются повышенные концентрации таких металлов, как Cu, Fe и Zn. Тем не менее, химия металлов при патологии AD остается неясной. Известно, что ионы Ni(II) взаимодействуют с пептидами Aβ, однако природа и эффекты таких взаимодействий неизвестны. Здесь мы используем многочисленные биофизические методы — в основном спектроскопию и методы визуализации — для характеристики взаимодействий Aβ/Ni(II) in vitro для различных вариантов Aβ: Aβ(1–40), Aβ(1–40)(H6A, H13A, H14A). ), Aβ(4–40) и Aβ(1–42). Мы впервые показываем, что ионы Ni(II) специфично связываются с N-концевым сегментом полноразмерных мономеров Aβ. Эквимолярные количества ионов Ni(II) тормозят агрегацию Aβ и направляют ее в сторону неструктурированных агрегатов. Остатки His6, His13 и His14 участвуют в качестве связывающих лигандов, а аффинность связывания Ni(II)·Aβ находится в диапазоне низких мкМ. Редокс-активные ионы Ni(II) индуцируют образование дитирозиновых поперечных связей посредством окислительно-восстановительной химии, создавая тем самым ковалентные димеры Aβ. В водном буфере ионы Ni(II) способствуют образованию бета-листовой структуры в мономерах Aβ, тогда как в среде, имитирующей мембрану (мицеллы ДСН), по-видимому, индуцируются взаимодействия спираль-спираль. В случае олигомеров Aβ, стабилизированных ДСН, ионы Ni(II) направляют олигомеры к более крупным размерам и более разнообразным (гетерогенным) популяциям. Все эти структурные перестройки могут иметь отношение к процессам агрегации Aβ, которые участвуют в патологии мозга при AD.

Болезнь Альцгеймера (БА), ведущая причина деменции во всем мире, представляет собой прогрессирующее, необратимое и в настоящее время неизлечимое хроническое нейродегенеративное заболевание1,2,3, которое в первую очередь проявляется как кратковременная потеря памяти. Патологические признаки БА включают атрофию головного мозга с обширными отложениями в мозге амилоидных бляшек и нейрофибриллярных тау-клубков, возникающими за годы до проявления симптомов3,4,5. Бляшки, которые состоят в основном из пептидов амилоида-β (Aβ), агрегированных в нерастворимые фибриллы6, демонстрируют характерную перекрестную-β-структуру в ядре составляющих их фибрилл7,8. Бляшки являются конечным продуктом процесса агрегации, включающего образование вне- и внутриклеточных промежуточных продуктов, таких как нейротоксичные олигомеры Aβ9,10,11,12,13,14. Олигомерные агрегаты могут распространяться от нейрона к нейрону через экзосомы15,16. Однако взаимосвязь между агрегацией Aβ, нейродегенеративными механизмами, снижением когнитивных функций, предложенной гипотезой амилоидного каскада и прогрессированием заболевания до конца не изучена2,13,14,17.

Пептиды Aβ длиной 36–43 остатка, обнаруженные в бляшках, производятся путем ферментативного расщепления мембраносвязывающего белка-предшественника амилоида-β, APP18. В мономерной форме пептиды Aβ по своей природе неупорядочены и растворимы в воде. Центральный и С-концевой сегменты гидрофобны и могут взаимодействовать с мембранами или сворачиваться в конформацию шпильки, которая, вероятно, необходима для агрегации19. Отрицательно заряженный N-концевой сегмент гидрофильен и легко взаимодействует с ионами металлов и другими катионными молекулами20,21,22,23.

В мозге при болезни Альцгеймера обычно наблюдается измененный гомеостаз металлов17,24,25, а в бляшках при болезни Альцгеймера накапливаются такие металлы, как кальций (Ca), медь (Cu), железо (Fe) и цинк (Zn)26,27,28. Таким образом, нарушение регуляции химического состава металлов может быть частью патологического процесса БА29,30,31,32. Известно, что белок-предшественник APP связывает ионы Cu и Zn33, и возможная физиологическая роль APP (и, возможно, его фрагментов) может заключаться в регулировании концентраций Cu(II) и Zn(II) в синаптических щелях нейронов, где эти ионы высвобождаются в свободной форме34 и где может быть инициирована агрегация Aβ35. Ранее было показано, что ионы металлов, таких как Cu(II), Fe(II), Mn(II), Pb(IV) и Zn(II), связываются со специфическими остатками Aβ и модулируют пути агрегации Aβ20,29,36,37. ,38,39,40. Кроме того, сообщалось, что связывание ионов металлов, а также других катионных молекул, таких как полиамины, модулирует, а иногда и ингибирует токсичность Aβ21,22,41. Однако неясно, какие возможные взаимодействия металлов могут иметь отношение к патологии AD и какие экзогенные или эндогенные ионы металлов могут участвовать в таких взаимодействиях30,31,32.